Desde 1765 funcionó como cárcel y lugar de reclusión. Al crearse el Virreinato del Río de la Plata el primer virrey, Pedro de Cevallos, la fortificó y convirtió en guarnición militar. En 1814 el almirante Guillermo Brown, al mando de una flota, desembarcó en la isla y derrotó a los realistas, quedando Martín García en manos de las de las Provincias Unidas del Río de la Plata.
La Isla Martín García fue escenario de otros combates durante el proceso de la independencia argentina y la Guerra Argentino-brasileña, también llamada Guerra del Brasil por fuentes argentinas y Guerra da Cisplatina por la historiografía brasilera. En 1838, durante el gobierno de Juan Manuel de Rosas en la provincia de Buenos Aires, Martín García también fue atacada por fuerzas anglofrancesas y, posteriormente, ocupada por fuerzas de Montevideo aliadas a los unitarios exiliados. En 1843 fue recuperada por las tropas federales de Rosas, pero en 1845 Giuseppe Garibaldi la reconquistó para Montevideo. En 1852 fue devuelta a la Confederación Argentina.
A fines de siglo XIX Domingo Faustino Sarmiento propuso fundar en la isla la ciudad de Argirópolis como capital de un estado que reuniría a -por lo menos- la Argentina, el Uruguay y el Paraguay. Tras la llamada Conquista del Desierto -iniciada formalmente en 1879- muchos de los jefes indígenas capturados fueron confinados allí. Desde 1886 fue jurisdicción de la armada.
Ya en 1900 existía en la La Isla Martín García un presidio y un lazareto además de importantes baterías de artillería; también en esa época la isla era una de las canteras proveedoras de piedra para el adoquinado de la ciudad de Buenos Aires. Durante la primera parte del siglo XX la isla se hizo famosa por ser el lugar de confinamiento de presidentes ó importantes políticos derrocados, como Hipólito Yrigoyen (1930), Juan Domingo Perón (1947) y Arturo Frondizi (1962). En 1936 se instalaron las fuerzas de defensa de la Zona del Plata y mas tarde la Sub área Naval del Plata, y en 1950 se creó el Centro Provisorio de Reclutamiento.
Debido a su polémica histórica, la calidad de exclave argentino rodeado por aguas uruguayas que actualmente posee la isla Martín García surge recién tras la firma del Tratado del Río de la Plata entre la República Oriental del Uruguay y la República Argentina a mediados de 1973; en efecto, por estos tratados la isla está rodeada por aguas de jurisdicción uruguaya, aunque la distancia respecto al resto del territorio argentino es inferior a los dos kilómetros.
A cambio del reconocimiento de la soberanía argentina sobre la isla en cuestión, Argentina debió hacer concesiones territoriales en el Río de la Plata y debió ceder la isla Juncal a Uruguay. La solución adoptada, si bien no conformó a ninguna de las partes, permitió llegar a una fórmula de mal menor, en el límite de lo aceptable para ambas naciones.
El artículo 45 señala: "la Isla Martín García será destinada exclusivamente a reserva natural para la conservación y preservación de la fauna y flora autóctonas, bajo jurisdicción de la República Argentina". Por otra parte, se delimita expresamente su extensión, porque teniendo en cuenta el enorme arrastre aluvional existente en la zona, se previó que se produciría la unión de la isla Timoteo Domínguez, de jurisdicción uruguaya, con la Martín García, cosa que hoy es realidad. Uruguay ha evitado que la isla fuera utilizada por argentina, en varias oportunidades, para otros fines que no fuera el de reserva natural gracias al art. 45.
En 1985 la armada transfirió a la provincia de Buenos Aires la propiedad de los edificios e instalaciones existentes en la Isla Martín García .
En la actualidad la isla es un destino turístico en el cual se pueden visitar -entre varias otras cosas- el antiguo "Barrio Chino", los restos de las fortificaciones, del lazareto y del presidio, así como el bosque en el cual habitan ciervos colorados. Aunque con una producción pequeña, es famoso el pan dulce elaborado en lsa Isla Martín García .
La Isla Martín García fue descubierta por la expedición de Juan Díaz de Solís en 1516 y debe de hecho su nombre al despensero de la expedición, Martín García, que murió a bordo y cuyo cadáver fue dejado en la isla. A partir de ese momento la isla fue disputada permanentemente por España y Portugal debido a su estratégica posición en medio del cauce principal del río y como puerta de entrada a sus principales tributarios, los ríos Paraná y Uruguay.