Ruta Nacional Nº 11 hacia el norte : conecta con el noreste santafesino y las provincias argentinas de Chaco y Formosa.
Ruta Nacional Nº 11 hacia el sur : conecta la ciudad de Santa Fe con la ciudad de Rosario. Su trazado es paralelo al de la Autopista "Brigadier López".
Autopista "Brigadier López" : conecta la ciudad Santa Fe con la ciudad de Rosario. Desde esta última ciudad y continuando hacia el sur por la Ruta Nacional Nº 9 se llega a la ciudad de Buenos Aires.
Ruta Provincial Nº 1 : continúa hacia el noreste de la provincia hasta la ciudad Reconquista y de allí a Chaco.
Ruta Provincial Nº 70 : comunica la ciudad con Esperanza y Rafaela.
Ruta Nº 9 : Hacia el sur, casi paralela con la autopista, comunica Santa Fe con el Aeropuerto de Sauce Viejo y otras ciudades importantes de la región.
Posee sólo un acceso ferroviario, la línea Mitre que llega desde Buenos Aires y pasa por ciudades importantes como Zárate, Ramallo, San Nicolás, Rosario, Santo Tomé, entre otras.
El acceso aéreo se hace a través del aeropuerto de Sauce Viejo ubicado a 15 km de Santa Fe y cuenta con vuelos a Buenos Aires, Rosario, Rafaela y Córdoba, y en temporadas especiales a Punta del Este y Mar del Plata.
Puede accederse la ciudad de Santa Fe a través de: